Das neueste Abenteuer beginnt 1957 mitten im kalten Krieg: Im Südwesten der USA entkommen Indy (Harrison Ford) und sein Kumpel Mac (Ray Winstone) auf einem entlegenen Flugfeld in der Wüste nur knapp einer Auseinandersetzung mit skrupellosen sowjetischen Agenten. Als Professor Jones nach Hause ans Marshall College zurückkehrt, muss er feststellen, dass er auch hier in Schwierigkeiten steckt: Der mit Indy eng befreundete Dekan des Colleges (Jim Broadbent) erklärt ihm, dass die jüngsten Aktivitäten des Professors Verdacht erregt haben – die US-Regierung besteht darauf, dass Indy seinen Lehrstuhl verliert. Auf dem Rückweg lernt Indy den jungen Rebellen Mutt (Shia LaBeouf) kennen. Obwohl Mutt auf den Archäologen sauer ist, macht er ihm dennoch einen attraktiven Vorschlag – falls Indy ihn bei einer persönlichen Mission unterstützt, könnte er einen der spektakulärsten Funde in der Geschichte der Archäologie machen: den mysteriösen Kristallschädel von Akator, den von alters ebenso faszinierende wie grauenerregende Legenden umranken. Im abgelegensten Winkel Perus entdecken Indy und Mutt ein Land, in dem Gerüchte von uralten Grabstätten, vergessenen Entdeckern und einer sagenhaften Stadt aus Gold umgehen. Bald müssen sie allerdings feststellen, dass sie nicht die einzigen Schatzsucher sind: Auch die sowjetischen Agenten setzen alles daran, den Kristallschädel zu finden. Anführerin der militärischen Elitetruppe ist die eiskalte und wunderschöne Irina Spalko (Cate Blanchett), die den Sowjets mit dem schaurigen Kristallschädel zur endgültigen Weltherrschaft verhelfen will … falls sie sein Geheimnis entschlüsseln kann. Indy und Mutt müssen also nicht nur den erbarmungslosen Sowjets ausweichen, sondern auch den rätselhaften Spuren folgen und sich dabei mit Freunden und Feinden auseinandersetzen, weil niemand seine wahren Motive preisgibt. Vor allem müssen sie dafür sorgen, dass der unschätzbare Kristallschädel nicht in die falschen Hände fällt und tödliches Unheil anrichtet.

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